Edición Especial No. 16-2005
Salus cum propositum vitae

ACCIONES ANTIOSTEOGÉNICAS DE LA LEPTINA:
¿ES LA GRASA UN MEDIADOR O UN INHIBIDOR DE LA FORMACION DEL HUESO?

Dr. Hans Porias Cuellar
Presidente, SMNE.

CONTEXTO

Este resumen pretende presentar información sobre los antecedentes históricos que rodearon el descubrimiento de la leptina, la neurobiología de dicha hormona y sus receptores, sus acciones metabólicas y periféricas, los descubrimientos sobre mutaciones monogénicas del gen que expresa esta proteína, y los recientes e impactantes hallazgos sobre su influencia en la formación ósea secundaria a sus actividades antiosteogénicas. Estos nuevos conceptos se basan en la función del adipocito como célula endocrina y parácrina, cuyo producto de secreción mas importante es precisamente la leptina, teniendo en mente que a mayor cantidad de grasa, mayor cantidad de leptina en un organismo dado, cuando el mecanismo genético del tejido adiposo funciona adecuadamente. De esta manera, los nuevos conceptos sobre las acciones de la leptina involucradas en la remodelación ósea a través de acciones antiosteogénicas deben de ser contempladas bajo el concepto de sus acciones generales fisiológicas.

ANTECEDENTES HISTORICOS

La leptina era una hormona que esperaba ser descubierta, pero quizá para ser más precisos, que esperaba ser demostrada. Kennedy en 1953, pulió finamente este concepto que indicaba una regulación generalizada de los depósitos de macronutrientes, desarrollando una teoría más especifica al mencionar la existencia de una señal lipostática que debía controlar los depósitos de grasa, la principal molécula de almacenamiento del organismo. Esta señal, al ser transcrita centralmente hacia el hipotálamo, regularía la ingesta de alimentos adecuadamente, para que los depósitos de grasa corporal pudieran permanecer constantes.

Un trabajo presentado por Hervey en 1959, a quien nadie prestó importancia, había demostrado inequívocamente que dicha señal estaba presente. El Dr. Hervey efectúo un injerto vascular uniendo quirúrgicamente el sistema circulatorio de dos ratones como si fueran siameses en un experimento denominado parabiosis transfusional. En este par de ratones parabióticos, a uno de los animales se le provocó  intencionalmente una lesión en el hipotálamo ventromedial, con la intención de destruirle el centro intracerebral que controla el apetito y la saciedad. De esta manera, el impulso a alimentarse sin cesar fue desinhibido por señales aferentes, provocando en el ratón lesionado, una obesidad severa e hiperfagia marcada. En contraparte, el otro ratón siamés sin lesión, experimentó una profunda y dramática perdida de peso. Parece ser que Hervey  estuvo en lo correcto al suponer que una señal aferente molecular indicando un exceso de tejido graso no podía ser monotorizada en el animal lesionado debido a la destrucción del hipotálamo ventromedial, pero que podía pasar a través del injerto vascular hacia la circulación del animal no lesionado. El paso de este exceso en la señal desde el animal obeso lesionado hacia el ratón intacto normal, paradójicamente causó en este una supresión inapropiada de su ingesta de comida, provocándole al mismo tiempo, una perdida extrema de tejido graso.

Los estudios sobre mutaciones monogénicas o únicas que producen obesidad en ratas y ratones han sido motivo de extensa investigación desde hace muchos años. Hasta el momento, ya se han podido clonar cinco mutaciones únicas o simples en ratones que resultan en un fenotipo de obesidad, de las cuales cuatro son recesivas (ob/ob, db/db, fat/fat, tub/tub) y una es dominante (agouti o acutí).

La primera de estas mutaciones recesivas que dan lugar a obesidad fue identificada en 1950 por Ingalls en los Laboratorios Jackson de Maine, denominándola, mutación de obesidad (ob). En esta progenie de ratones, dicha mutación  conservada y transmitida por más de 20 años, produce una obesidad marcada y diabetes tipo 2 como parte de un síndrome muy similar al de la obesidad severa en los seres humanos. Son ratones que presentan una mutación rara a nivel del gen en los adipocitos que produce leptina, y se denominan ratones ob/ob. Estos ratones no producen leptina absolutamente. En ese tiempo, no se pudo identificar el producto proteico del gen ob (la leptina) y el sitio de su síntesis.

Dos décadas después, en 1973, el Dr. Coleman efectúo estudios parabióticos semejantes a los efectuados por el Dr. Hervey, uniendo quirúrgicamente la circulación de ratones normales sin obesidad con ratones con sobrepeso mórbido de la progenie ob/ob, encontrando que cuando los ratones obesos herederos de la mutación homocigótica de doble copia ob entraron en contacto con la sangre y el sistema circulatorio de los ratones normales, dichos mutantes obesos drásticamente redujeron de peso hasta alcanzar el de sus congéneres siameses normales, llegando a la conclusión que al ratón con la mutación ob le hacía falta alguna sustancia circulante reguladora del peso corporal que estaba presente en el ratón normal, y que al ser aportada al torrente circulatorio de su compañero parabiótico ob/ob, dicha sustancia actuaba de alguna manera normalizando su peso corporal. Aunque los hallazgos de Hervey (1959) y Coleman (1973) eran del conocimiento de los fisiólogos, no hubo mayor interés por ahondar en  líneas de investigación sobre estos fenómenos.

A finales de 1994, el Dr. J. M. Friedman y sus colegas de la Universidad de Rockefeller, utilizando técnicas sofisticadas de biología molecular, investigaron la presencia del gen del “factor de saciedad” descrito por el Dr. Coleman en el tejido adiposo de ratones obesos ob/ob. Después de muchos años de trabajo, tuvieron éxito en clonar este gen y publicaron sus resultados el primero de diciembre de 1994 en la revista Nature. Una vez que se tuvo la secuencia de la señal putativa del DNA fue posible determinar y sintetizar el mRNA de la proteína ob. Lo anterior fue seguido rápidamente por la determinación y el uso de anticuerpos a la proteína natural, pudiendo lograrse su medición en sangre. La Escuela de Medicina de la Universidad de Washington y los Laboratorios Linco de San Luis Missouri, desarrollaron una prueba de radioinmunoensayo para determinar mediciones de leptina en plasma o suero en 1996. También pudo ser posible desarrollar técnicas de ingeniería genética para poder efectuar síntesis bacteriana de leptina y los medios para investigar a los receptores de leptina en el organismo.

 Existe otra cepa de ratones que presentan otra mutación denominada db/db caracterizada por obesidad severa e hiperglucemia semejante fenotípicamente al ratón mutante ob/ob, y cuya progenie original se codifica C57BL/KsJ db/db. Estos ratones tienen un gen defectuoso denominado db. Después de clonar el gen  que expresa el receptor de leptina denominado OB-R a finales de 1995, tres grupos en 1996 demostraron que el gen db codifica el receptor OB-R. El gen OB-R (db/db) se localiza en el cromosoma 4 del ratón y en el cromosoma 1 del ser humano. Es por esto que actualmente se ha caracterizado de manera absoluta que la grasa contiene un gen (ob) que expresa un producto proteico (leptina), que llega a los receptores de muchos tejidos corporales y el hipotálamo denominados db o también OB-R, para efectuar sus acciones. A nivel central, estas acciones están relacionadas con informar al cerebro de la cantidad de grasa almacenada. Cuando la grasa no expresa leptina, el cerebro censa que no existe grasa de deposito e induce a una ingesta exagerada de alimentos, produciendo obesidad. Cuando no se expresan los receptores de leptina en los tejidos ocurre el mismo mecanismo que conlleva a obesidad. El afortunado descubrimiento de la proteína OB, también denominada leptina y el conocimiento de sus propiedades, órganos blanco y sus acciones, ha vigorizado el estudio y la investigación sobre la obesidad a extremos nunca antes vistos en los últimos 40 años.

            Desde la clonación del gen OB en diciembre de 1994, el enfoque  de las investigaciones sobre el tema, se han encaminado hacia cuatro direcciones paralelas: a) la regulación de la expresión del gen OB en el tejido adiposo de animales y humanos; b) la caracterización de las acciones biológicas  y la definición de los elementos que intervienen en la vía metabólica de la leptina en ratones y ratas delgados y obesos; c) estudios de la biología de la leptina en sujetos humanos delgados y obesos; y d) estudios de las estructuras cerebrales y mecanismos que intervienen en las acciones de la leptina. Son también ya  conocidos los elementos clave que se encuentran involucrados en la vía metabólica de la proteína OB y que incluyen  el sistema de transporte de la leptina para entrar al cerebro, los receptores  de leptina en  núcleos hipotalámicos y sus respuestas periféricas neuronales y neuroendócrinas para ejercer sus acciones en los tejidos periféricos.  Después de la confirmación inicial de la existencia da le leptina en humanos por Friedman y sus colegas (1994), un inmenso número de publicaciones han aparecido en el firmamento científico tratando de establecer sus acciones fisiológicas y sus mecanismos regulatorios. Durante 1997, mas de 1000 trabajos fueron publicados acerca del gen ob y de la señal del polipéptido hormonal que codifica el “producto proteico del gen ob” o “leptina” como ha sido denominada, nombre que proviene de la raíz griega leptos que significa delgado o esbelto, y al parecer inapropiado, a la luz de sus acciones liporreguladoras y periféricas conocidas actualmente. A partir de esa fecha (1997), han pasado mas de 7 años y se ha podido dilucidar de manera correlacional y causal que el papel de la leptina no es en realidad el de prevenir la aparición de la obesidad, sino el de ser un indicador del apropiado aporte energético para apoyar e influenciar funciones reproductivas y fisiológicas generales.

ACCIONES INTRACEREBRALES DE LA LEPTINA

            Las investigaciones recientes han revelado que la leptina, al actuar sobre diferentes estructuras y mecanismos, regula el comportamiento sobre la ingesta de alimentos, el metabolismo, ritmos neuroendocrinos y controla el balance energético del organismo. Estas estructuras y mecanismos intracerebrales conforman la vía metabólica central de la proteína OB y explican su neurobiología. Dentro del contexto de la proteína OB, la obesidad se caracteriza por presentar las siguientes alteraciones patofisiológicas: a) altos índices de almacenamiento y depósito de lípidos por el tejido adiposo, b) sensibilidad a la insulina reducida en el tejido muscular y el tejido graso, c) respuestas insulínicas exageradas a los alimentos, d) hiperinsulinemia, e) hiperleptinemia, y f) sensibilidad a la leptina reducida en el cerebro y en la periferia. Ya se tiene una fuerte evidencia indicando que la obesidad podría ser considerada, como una enfermedad de disregulación biológica, en la que la integración de múltiples factores biológicos (que incluyen factores endocrinos y metabólicos que se encuentran al menos, determinados genéticamente de una manera parcial), dan como resultado un estado mas o menos constante en el peso y la composición corporal de un individuo. Los cambios en el peso corporal son resistidos y corregidos por potentes mecanismos fisiológicos tanto en roedores utilizados para experimentación en laboratorios de investigación, como en los humanos. Estos mecanismos fisiológicos que comprenden las intrincadas redes neuronales centrales, el sistema nervioso autónomo y las vías metabólicas y endocrinas, aun no se conocen con exactitud.

Lo que sí se empieza a vislumbrar es que dichos mecanismos fisiológicos intervienen en la muy frustrante reobtención del peso perdido que generalmente ocurre después de una pérdida de peso. Se ha sugerido que la disminución en los niveles de leptina puede desempeñar un papel importante en la respuesta que obliga a la reobtención de las cantidades perdidas de peso y grasa después de un régimen para perder peso. El control neuronal, metabólico y hormonal integrado que interviene en la ingesta de alimentos comprende la interacción de cinco clases de señales: 1) neuropéptidos hipotalámicos, 2) insulina cerebral, 3) leptina, 4) señales metabólicas que incluyen cambios transitorias de glucosa sanguínea, y 5) señales neuronales ascendentes y descendentes. En la actualidad se han podido dilucidar las vías anabólicas y catabólicas hipotalámicas que parecen actuar bajo la influencia de las señales periféricas de adiposidad: la insulina, y, principalmente, la leptina. La vía anabólica en el sistema nervioso central denominada hipotalámica-neuropéptido Y estimula la ingesta de alimentos y promueve una ganancia de peso corporal y una acumulación de tejido graso. La vía catabólica que reduce la ingesta de comida y promueve una pérdida de peso y tejido graso se denomina sistema hipotalámico-melanocortina. Ambas vías son los objetivos sobre los que actúa la leptina, influenciando y manipulando sus respuestas fisiológicas.

El neuropéptido Y (NPY) es el neurotransmisor más poderoso en estimular la ingesta de alimentos. Inyecciones repetidas intracerebrales de NPY dan como resultado obesidad en cuestión de días. La vía fisioneuroanatómica en el hipotálamo ya ha sido dilucidada, encontrando los cuerpos neuronales del NPY en el núcleo arqueado (ARC) cuyos axones se proyectan al núcleo paraventricular (PVN) donde se encuentran abundantemente los receptores del NPY (Y1 y Y5). La expresión de RNA mensajero hipotalámico en el núcleo arqueado para producir niveles aumentados de NPY es intensamente estimulado y activado por una disminución en los depósitos de grasa, diabetes mellitus no controlada, pérdidas de peso, restricción calórica y ejercicio intenso. Esta activación es mediada en gran parte por una pobre y disminuida retroalimentación negativa de insulina y leptina. La administración central de insulina y/o leptina bloquea la producción de NPY aún en el ayuno forzado. Estas observaciones sugieren que la vía ARC-PVN-NPY es normalmente inhibida a través de una retroalimentación negativa por leptina e insulina.

El sistema catabólico central más relevante son las melanocortinas, péptidos que provienen del polipéptido precursor proopiomelanocortina (POMC). Los cuerpos celulares de las neuronas de melanocortina se encuentran en el ARC y sus axones se proyectan al PVN, donde se expresan receptores para melanocortina (MC-R) en abundancia, específicamente los receptores MC3-R y MC4-R, ya que al estimularlos producen anorexia. El péptido de melanocortina endógeno que se encuentra más fuertemente implicado en el control de la ingesta de alimentos y el peso corporal es la hormona estimulante de los melanocitos-alfa (MSH-alfa), que se une con gran afinidad a los receptores MC3 y MC4-R. Es obvio que si el sistema de melanocortina ejerce efectos opuestos al sistema del neuropéptido Y, su regulación sea también a través de la leptina, y sus efectos den como resultado la inhibición del apetito. Ya que los receptores de leptina se expresan en las neuronas del sistema ARC POMC, los efectos de esta hormona se manifiestan a través de la activación de la vía hipotalámica de melanocortina. Se ha postulado que un deterioro en la señal de receptores MC-R  puede causar obesidad. También se ha observado experimentalmente que drogas agonistas de los receptores MC3 y MC4-R producen anorexia y que drogas antagonistas dan lugar al efecto opuesto.

PAPEL LIPOREGULATORIO (ANTIESTATOSICO) DE LA LEPTINA

Desde el punto de vista metabólico, existe hoy en día una fuerte evidencia indicando que el papel fisiológico de la leptina consiste en actuar como una hormona liporreguladora que controla la homeostasis lipídica en tejidos no adiposos (músculo, hígado, célula beta, corazón, riñón) durante periodos de abundante ingesta de alimentos. Cuando los adipocitos almacenan este exceso de calorías como triacilglicerol, la secreción de leptina aumenta para prevenir la acumulación de lípidos en tejidos no adiposos, que no están adaptados para almacenar triacilgliceroles. Cuando la leptina se encuentra inactiva o congénitamente ausente, la grasa excesiva no utilizada se deposita en tales tejidos no adiposos causando disfunción (lipotoxicidad) o muerte celular (lipoapoptosis). Si no fuera por esta acción antiesteatósica normal y fisiológica de la leptina, el exceso de ácidos grasos durante una ingesta desproporcionada de calorías inundaría los tejidos no adiposos, principalmente las células beta de  los islotes pancreáticos, los miocardiocitos y las células de músculo esquelético, alterando sus funciones y causando lipotoxicidad y lipoapoptosis. De la misma manera en que la insulina regula la tolerancia a una dieta en carbohidratos al dirigir la glucosa hacia sus células blanco, la leptina incrementa la tolerancia a una dieta rica en grasas, protegiendo a los tejidos no adiposos claves contra una probable lipotoxicidad al aumentar la oxidación de los ácidos grasos. Por lo tanto, parece ser que el papel primario del producto proteico del gen ob (leptina) no es prevenir la obesidad vía el hipotálamo, sino evitar daños metabólicos en tejidos no adiposos al permitir la acumulación de grasa corporal en el adipocito durante la ingesta excesiva de calorías,  a través de efectos directos sobre los receptores de leptina, ya que dichos adipocitos son las únicas células adaptadas para este propósito, confiriéndole a la leptina el vital papel de hormona antiesteatósica.

   Estos novedosos e impactantes conceptos postulan a la leptina como la principal hormona liporreguladora al mantener una homeostasis lipídica intracelular normal de la misma forma que la insulina es requerida para una normal glucorregulación. En efecto, la leptina, al unirse a su receptor OB-R en la membrana celular, induce la fosforilación de una proteína denominada STAT-3 que al activarla, penetra al núcleo y regula la actividad transcripcional de los genes bajo el control de la leptina. Por lo tanto, la leptina disminuye la actividad de los factores de trascripción lipogénicos, principalmente PPARγ2 y, en el hepatocito, la proteína transportadora del elemento regulador de esteroles SREBP-1c. De esta manera, induce una disminución en la expresión de las enzimas hipogénicas acetil CoA carboxilasa (ACC) y la sintetasa de ácidos grasos (FAS), incrementando la expresión de enzimas clave en la oxidación de los ácidos grasos como la acil CoA oxidasa (ACO) y la carnitin-palmitoil transferasa (CPT-1), especialmente en el adiposito. Al mismo tiempo, la leptina incrementa la actividad de la AMP-kinasa (AMPK) cuya acción es bloquear la formación de ACC. Este es el paso clave de su efecto antiesteatósico. Al bloquear ACC, bloquea al mismo tiempo la formación de malonil CoA. Esta enzima es el primer paso cometido para la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos. Si la expresión de malonil CoA es inhibida, se desinhibe a su vez la expresión de la enzima CPT-1, provocando de esta manera una adecuada oxidación mitocondrial de ácidos grasos. La leptina incrementa también la expresión intracelular del coactivador-1α de PPARγ (PGC-1α), incrementando de esta manera la actividad enzimática mitocondrial para la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial. Cuando existe resistencia a la leptina, la AMPK no ejerce su inhibición sobre ACC, con lo que se sobreexpresa la enzima malonil CoA y se incrementa la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos, bloqueándose simultáneamente su oxidación al inhibir a la CPT-1.

 Estas anormalidades moleculares secundarias a una falla en la señalización de la leptina a nivel de su receptor en individuos obesos, que integran en si la fisiopatología de la obesidad común poligénica en los seres humanos, y que se caracteriza por un exceso de ácidos grasos circulantes, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia, son los componentes claves en la patogénesis del síndrome metabólico. La acumulación de lípidos en el interior de la célula beta pancreática, del músculo esquelético y el hepatocito son al parecer los detonantes en inducir resistencia a la insulina periférica y hepática, y en propiciar una secreción de insulina inadecuada. Estas observaciones han fortalecido la hipótesis unificada de la lipotoxicidad, que implica que la diabesidad es causada por una acumulación de triglicéridos y ácidos grasos de cadena larga en el interior de tejidos claves (páncreas, músculo, hígado). Esta esteatosis parece ser revertida o prevenida por una apropiada señalización de la leptina a nivel de su receptor. 

LEPTINA COMO REGULADORA DE LA FORMACION DE HUESO

Se ha caracterizado hoy en día que las acciones de la leptina se encuentran involucradas con el funcionamiento adecuado del sistema inmune, influye sobre acciones relacionadas con la reproducción, interviene en acciones que se relacionan con el crecimiento y desarrollo, interviene en la angiogénesis y la hematopoyesis y se encuentra íntimamente relacionada con la formación (remodelación) ósea. Como se ha documentado en párrafos anteriores, esta actividad multifacética de la leptina se pone de manifiesto por su habilidad de actuar directamente sobre los tejidos periféricos, o vía mecanismos centrales que involucran su señalización hacia la periferia a través de incrementar el gasto energético, situación que claramente implica su definitiva influencia sobre la actividad del sistema nervioso simpático. 

Si partimos del hecho que la grasa corporal es el reflejo de la cantidad de leptina circulante, esta correlación positiva y directamente proporcional podría reflejar la influencia del tejido adiposo en la remodelación ósea, a través de las acciones moleculares de la leptina. En los mutantes obesos ob/ob que carecen de leptina y en los db/db que no señalizan las acciones de la misma al interior del hipotálamo, existe una masa ósea incrementada cuando se compara esta densidad ósea con sus compañeros de camada normales. Si se inyecta intraventricularmente leptina a los mutantes obesos ob/ob, la velocidad en la formación de hueso disminuye a niveles de los roedores de camada normales sin obesidad. Esta situación se presenta en presencia del hipogonadismo e hipercortisolismo característico de los mutantes ob/ob, situaciones que normalmente reducen la formación ósea. Lo anterior indica que los depósitos de grasa ejercen su influencia en la remodelación ósea a través de la leptina, siempre y cuando esta hormona señalice al interior del hipotálamo. 

Cuando se destruyen químicamente los centros neuronales intracerebrales que producen neuropéptido Y con glutamato monosódico, los efectos anorexigénicos de la leptina se comprometen, mientras que los efectos antiosteogénicos se conservan. De manera especifica, se ha podido documentar que roedores sometidos a técnicas de ingeniería genética para bloquear la expresión del receptor NPY2 denominada knockout, o doble knockout de los receptores NPY2 y NPY4, incrementa marcadamente el volumen óseo y la actividad osteogénica. Estos receptores en especial activan y modulan la respuesta simpática, y consecuentemente disminuyen marcadamente la actividad osteoblástica. El punto final de la señalización del sistema nervioso simpático es el receptor B2 adrenérgico en la superficie del osteoblasto. Parece ser entonces que la leptina activa circuitos hipotalámicos que entonces activan el sistema nervioso simpático a través de norepinefrina y el receptor B2 adrenérgico en la superficie del osteoblasto para inhibir la formación ósea. Todo parece indicar también que esta respuesta antiosteogénica hipotalámica es de naturaleza neuronal, no humoral. Estos hallazgos nos demuestran que las acciones antiosteogénicas de la leptina a nivel molecular son mediadas por el sistema nervioso simpático y son independientes de sus acciones intrahipotalámicas anorexigénicas. Aun queda por aclarar porque en humanos la evidencia correlaciona al peso corporal positivamente con la masa ósea y porque en general, los individuos obesos presentan una frecuencia mas baja de osteoporosis que los no obesos, observaciones aparentemente contradictorias a los hallazgos moleculares de las acciones antiosteogénicas de la leptina.      

CONCLUSIONES

            Los estudios mencionados demuestran sin duda alguna que en modelos roedores la leptina exhibe un claro camino molecular que explica una actividad antiosteogénica mediada por vías nerviosas hipotalámicas y el sistema nervioso simpático. Sin embargo, estudios en humanos que correlacionan un exceso de peso con menor frecuencia de osteoporosis parecen indicar en contradicción, que la leptina no posee este papel antiosteogénico. Mas allá de la controversia secundaria a las evidencias correlacionales (epidemiológicas) versus causales (moleculares y genéticas), el punto importante a tener en mente es que el control de la remodelación ósea involucra a factores tanto genéticos como del medio ambiente, en combinación con varias vías de señalización, y que la leptina puede perfectamente ser incluida entre toda la gama de moléculas que señalizan e influyen en la remodelación ósea.  

LECTURAS SELECTAS

Elefteriou F, Karsenty G. Bone mass regulation by leptin: a hypothalamic control of bone formation. Pathol Biol (Paris). 2004;52(3):148-53.

Bastarrachea-Sosa R, Laviada-Molina H. Efectos del producto plasmático proteico codificado por el gen de la obesidad (ob) sobre el peso corporal y el control del apetito. Revista de Endocrinología y Nutrición. 1996; 4(4):73-81.

Campfield LA, FJ Smith and P Burn. The OB protein (Leptin) pathway - a link between adipose tissue mass and central neural networks. Horm Metab Res. 1996;28:619-632

Ur E, A Grossman and JP Després. Obesity results as a consequence of glucocorticoid induced leptin resistance. Horm Metab Res. 1996;28:744-747

Hervey G. The effect of lessions in the hypothalamus in parabiotic rats. Journal of Physiology 1959, 145:336-352.

 



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